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5，工藝設(shè)計(jì)5。1 工藝布局5、1.1,藥品生產(chǎn)流程復(fù)雜,工藝過程各不相同 特別是藥品制劑的生產(chǎn)，屬于物料暴露的操作過程，工序復(fù)雜 操作步驟多,物料轉(zhuǎn)運(yùn)頻繁、大多需人工干預(yù)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大.因此生產(chǎn)區(qū)的布置應(yīng)按照藥品注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝合理設(shè)計(jì)，確保不遺漏任何生產(chǎn)步驟。避免交叉污染和混雜,另外.由于藥品暴露的操作過程容易被環(huán)境空氣所含的微粒和微生物所污染,影響藥品最終質(zhì)量.因此藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別必須滿足藥品GMP的要求、確?？諝鈶腋×Ｗ蛹捌湮⑸锵薅葮?biāo)準(zhǔn)符合要求，以確保藥品的質(zhì)量安全、5.1。2.影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的原因是多方面的、其中最主要的是生產(chǎn)過程對藥品的污染和交叉污染、以及原因眾多的人為差錯(cuò)造成的混雜.因此最大限度地降低藥品的污染和交叉污染。避免混雜是實(shí)施藥品GMP的基本要點(diǎn)。也是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)的重點(diǎn)，在工藝布局中合理安排人流、物流,是防止生產(chǎn)過程交叉污染的有效措施，然而根據(jù)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn) 要在工藝布局中將兩者決然分開或者設(shè)置專用通道都是不現(xiàn)實(shí)的。我國藥品GMP。2010年修訂、第四十六條 對廠房,設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)。提出了原則性的要求 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),廠房 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性.工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì) 布局和使用,因此為防止人流，物流交叉污染 本條對工藝布局提出5項(xiàng)基本要求、1.人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口分別設(shè)置、可避免人員和物料在出入口的頻繁接觸而發(fā)生交叉污染,對易造成污染的原輔料、如某些散裝物料 外包裝表面難以清潔的料,如桶裝明膠,生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物，如碎玻璃瓶.中藥提取藥渣，動物臟器處理過程中產(chǎn)生的廢棄物,生物制品生產(chǎn)中排出的污物等、應(yīng)就近設(shè)置專用出入口,以免污染或影響其他藥品生產(chǎn)區(qū).2、人員和物料進(jìn)入醫(yī)藥潔凈室前,應(yīng)分別在各自的凈化用室中進(jìn)行凈化處理，有利于防止人員和物料的交叉污染,人員凈化用室設(shè)置要求見本標(biāo)準(zhǔn)第5，2 1條、第5、2,4條要求.物料凈化用室設(shè)置要求見本標(biāo)準(zhǔn)第5，3.1條、第5、3.5條要求.3、醫(yī)藥潔凈室內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。以減少無關(guān)人員和不必要的設(shè)備、設(shè)施對藥品的污染.確保室內(nèi)空氣潔凈度級別.如可設(shè)置單獨(dú)的沸騰干燥機(jī)、薄膜包衣機(jī)的輔機(jī)房、壓片機(jī)的除塵機(jī)房等。工藝布局中要防止生產(chǎn).儲存的區(qū)域 如制劑生產(chǎn)區(qū)設(shè)置的半封閉式中間庫,被非本區(qū)域工作人員當(dāng)作通道 使藥品受到污染。我國藥品GMP.2010年修訂 第四十四條也規(guī)定了.生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道，4。由于電梯及其通行的井道無法達(dá)到潔凈要求，轎廂運(yùn)行時(shí)對空氣的活塞效應(yīng)會頻繁地改變氣流方向.影響醫(yī)藥潔凈室原有的氣流流向和壓差平衡 另外,井道內(nèi)無法做到徹底清潔 殘留藥物成分隨時(shí)間增加而積聚 并隨空氣流動而擴(kuò)散 從而使醫(yī)藥潔凈室面臨污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn).所以本次修訂時(shí).依然不推薦在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置物料垂直輸送的電梯。但隨著工藝技術(shù)的發(fā)展和制藥裝備水平的提高。采用立體布置的工藝流程逐漸增多。潔凈室內(nèi)物料跨樓層垂直輸送不可避免，除了電梯之外、還可通過層間液壓提升機(jī)上下輸送物料 針對此種情況.本標(biāo)準(zhǔn)提出了 當(dāng)工藝需要必須在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置物料垂直輸送的裝置時(shí) 則應(yīng)采取措施確保醫(yī)藥潔凈室的空氣潔凈度級別不受影響.并避免交叉污染 的要求,根據(jù)現(xiàn)有工程案例，有工廠在潔凈區(qū)設(shè)置電梯時(shí),電梯井道設(shè)置了凈化送風(fēng).排風(fēng)系統(tǒng)，使其始終與潔凈區(qū)保持相對負(fù)壓、同時(shí)在轎廂內(nèi)設(shè)置空氣凈化裝置 以保持轎廂環(huán)境與生產(chǎn)區(qū)相同.另外.將電梯間或?qū)娱g提升機(jī)房間按緩沖間設(shè)計(jì).防止其運(yùn)行時(shí)對生產(chǎn)區(qū)域原有的風(fēng)量平衡和壓力梯度造成不利影響 5、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)物料種類較多。制劑的生產(chǎn)多屬于間歇生產(chǎn).生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)多品種,多批號共存的現(xiàn)象普遍,需特別注意防止交叉污染和混雜、根據(jù)生產(chǎn)工藝流程綜合考慮物料傳遞路線。避免不必要的彎繞曲折 以降低傳輸過程中物料受到污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn).5、1,4,由于不同空氣潔凈度區(qū)域中空氣懸浮粒子數(shù)和微生物限度標(biāo)準(zhǔn)各不相同,為防止較高空氣潔凈度區(qū)域被污染。高級別區(qū)相對低級別區(qū)均保持正壓.物料在兩者之間傳送時(shí)必須通過氣鎖、或傳遞柜,以防止壓差被破壞。人員在兩者之間穿越則必須更換潔凈工作服 5,1.5。不同的藥品品種和規(guī)格.使用的原輔料,包裝材料各不相同,加之生產(chǎn)中的半成品和成品，每天都有大量的物料需要存放，如果沒有足夠的儲存面積和合理的存放區(qū)域.就會造成人為差錯(cuò)及混雜和物料之間的交叉污染。我國藥品GMP,2010年修訂，第四十七條規(guī)定,生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間 確保有序地存放設(shè)備，物料.中間產(chǎn)品,待包裝產(chǎn)品和成品 避免不同產(chǎn)品或物料的混淆.交叉污染 避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò) 為減少物料從廠區(qū)倉庫到潔凈廠房在運(yùn)輸途中的污染.醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)宜設(shè)置物料儲存區(qū),物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存 儲存面積應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模,物料品種,存放周期計(jì)算確定。儲存區(qū)內(nèi)物料按待驗(yàn) 合格和不合格物料分區(qū)管理或采取能控制物料狀態(tài)的其他措施。其中不合格的物料應(yīng)設(shè)置專區(qū)存放 并有易于識別的明顯標(biāo)志,對有溫度 濕度或其他特殊要求的物料應(yīng)按規(guī)定條件儲存，儲存區(qū)宜靠近生產(chǎn)區(qū)域.短捷的運(yùn)輸路線有利于防止物料在傳輸過程中的混雜和污染，因生產(chǎn)需要而在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置的物料存放區(qū)，主要用于存放半成品.中間體和待驗(yàn)品.物料存放周期不宜太長，以免物料堆積過多,占地面積太大.檢驗(yàn)周期長的待驗(yàn)品。從管理上可辦理手續(xù)暫存于倉儲區(qū).存放區(qū)位置的確定以滿足生產(chǎn)為主.宜減少在走廊上的運(yùn)輸路線.存放區(qū)可采用集中或分散的方式。視各生產(chǎn)企業(yè)管理模式而定 對于集中存放區(qū),又稱中間站、從布局上應(yīng)避免成為無關(guān)人員的通道、5.1、6，由于青霉素類產(chǎn)品的高致敏特性。極易對其他藥品造成污染 因此.各國的法規(guī)對它的生產(chǎn)，管理都有嚴(yán)格規(guī)定。如美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR，美國FDA的藥品cGMP,要求、有關(guān)制造.處理及包裝青霉素的操作均應(yīng)在與其他人用藥物產(chǎn)品隔離的設(shè)施中進(jìn)行,歐盟藥品GMP、2005,基本要求,的第3,6條提出.為使由于交叉污染引起的嚴(yán)重藥品事故的危險(xiǎn)性減至最低限度.一些特殊藥品如高致敏性物質(zhì),如青霉素類 生物制品，如活微生物制品.的生產(chǎn)必須采用專用和獨(dú)立的設(shè)施.我國藥品GMP。2010年修訂.第四十六條 二，規(guī)定，生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品、如高致敏性藥品,如青霉素類,或生物制品。如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品.必須采用專用和獨(dú)立的廠房，生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。附錄3，生物制品,第十七條規(guī)定.卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其他制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開 中華人民共和國藥典 2015版，凡例第十二條。明確規(guī)定卡介苗與結(jié)核菌素生產(chǎn)車間應(yīng)嚴(yán)格分開。另外。為防止原料血漿中可能含有的經(jīng)血液傳播疾病的病原體,如HIV。HBV HCV等.污染其他藥品生產(chǎn)，我國藥品GMP。2010年修訂，附錄4.血液制品.第十一條明確規(guī)定 血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)為獨(dú)立建筑物。不得與其他藥品共用,并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 因此 對于青霉素類，卡介苗類.結(jié)核菌素類 血液制品類生產(chǎn)廠房必須是獨(dú)立的建筑物、建筑物內(nèi)只能有單一產(chǎn)品的生產(chǎn).不得共用,本條為強(qiáng)制性條文、必須嚴(yán)格執(zhí)行。至于微生態(tài)活菌制劑.其是否屬于我國藥品GMP。2010年修訂、第四十六條所述的、其他活性微生物,需根據(jù)產(chǎn)品的特性及其風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn) 依據(jù).中華人民共和國藥典,以及相關(guān)的生物制品管理規(guī)定，來確定其生產(chǎn)設(shè)施是否需獨(dú)立設(shè)置。這些界定工作應(yīng)由企業(yè)或藥品研發(fā)部門負(fù)責(zé)，關(guān)于獨(dú)立廠房。從建筑角度而言。是指一幢單獨(dú)的建筑物，與其他建構(gòu)筑物的間距必須滿足建筑防火要求 另外 為防止高致敏性藥物對其他相鄰建筑物的影響,其建筑的位置和間距還需根據(jù)項(xiàng)目的環(huán)境影響評價(jià)結(jié)果綜合考慮.5、1，7.β.內(nèi)酰胺類抗生素。Beta,lactam，antibiotic,是一種種類很廣的抗生素。包括青霉素及其衍生物，頭孢菌素,單酰胺環(huán)類.碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑等.它們的共同點(diǎn)是其化學(xué)結(jié)構(gòu)中均包含一個(gè)由三個(gè)C和一個(gè)N組成的環(huán)狀氨基β,內(nèi)酰胺環(huán).β 內(nèi)酰胺類抗生素是現(xiàn)有的抗生素中使用最廣泛的一類.具有殺菌活性強(qiáng).毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的特點(diǎn).其中青霉素作為一種可引起很多人發(fā)生過激過敏免疫反應(yīng)的高致敏性藥品已經(jīng)被廣泛認(rèn)同。而非青霉素β，內(nèi)酰胺類抗生素對人體的致敏作用也得到公認(rèn),我國食品藥品監(jiān)督管理局.SFDA，于2006年3月16日頒布了 關(guān)于加強(qiáng)β、內(nèi)酰胺類藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通知.明確了各類β、內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)品其生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備必須專用 并與其他生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開.美國FDA于2011年頒布了 非青霉素β、內(nèi)酰胺類抗生素風(fēng)險(xiǎn)評價(jià),的cGMP框架文件，全面闡述了非青霉素β。內(nèi)酰胺類抗生素的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)及必須對其生產(chǎn)環(huán)境采取有效的措施避免交叉污染的要求.因此與青霉素類產(chǎn)品一樣 在生產(chǎn)非青霉素β,內(nèi)酰胺類產(chǎn)品時(shí).也必須采取有效措施避免交叉污染。以減少藥物引起的危及生命的過敏反應(yīng)的可能性 我國藥品GMP、2010年修訂,第四十六條,三、也再次明確了.生產(chǎn)β。內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施，如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。的要求，放射性藥品是一種特殊的藥品。主要包括臨床診斷或者治療用放射性核素制劑或者其標(biāo)記藥物。放射性藥品的生產(chǎn)除了要滿足藥品GMP的要求外，同時(shí)還要滿足國家有關(guān)放射性藥品管理的法律,法規(guī)。其生產(chǎn)區(qū)的設(shè)置除了保證藥品質(zhì)量。避免污染和交叉污染，還要考慮避免對其他藥品產(chǎn)生放射性污染 包括廢氣，廢水。廢渣的排放、原料,中間體 成品的儲存和運(yùn)輸，因此其生產(chǎn)區(qū)必須與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開、本條為強(qiáng)制性條文。必須嚴(yán)格執(zhí)行。與青霉素類等高致敏性藥品生產(chǎn)廠房不同.這些藥品的生產(chǎn)廠房并不強(qiáng)調(diào)必須是獨(dú)立的建筑物，因此設(shè)計(jì)時(shí)這些藥品的生產(chǎn)可設(shè)置在同一個(gè)建筑物內(nèi),并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)之間以實(shí)體墻分割成互不關(guān)聯(lián)的區(qū)域，其人員和物料的出入通道。所有生產(chǎn)設(shè)施如空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng) 工藝下水系統(tǒng)等均獨(dú)立設(shè)置.但生產(chǎn)所需的公用工程系統(tǒng)如蒸汽.壓縮空氣，冷凍水，循環(huán)水等可與其他系統(tǒng)共用 原規(guī)范條文說明提到公用工程系統(tǒng)也必須嚴(yán)格分開。并沒有必要,除非各生產(chǎn)區(qū)有分開計(jì)量的要求。另外.有些企業(yè)由于生產(chǎn)條件限制，采用了多層廠房分層設(shè)置的辦法來滿足獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)的要求、但由于這種做法不可避免地存在人員,物料上下聯(lián)系、工藝和通風(fēng)管線上下通行.上層下水管線必須穿越下層技術(shù)夾層等情況、所以很難做到完全獨(dú)立 因此不建議采取分樓層設(shè)置獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)的做法。關(guān)于工藝用水系統(tǒng)，主要是指純化水和注射用水系統(tǒng).這些系統(tǒng)大多采用循環(huán)方式運(yùn)行，如果設(shè)計(jì)不合理。前段使用點(diǎn)流量偏大 造成后段干管缺水產(chǎn)生局部負(fù)壓現(xiàn)象 此時(shí)當(dāng)該段用水閥門開啟則房間空氣會進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)從而造成污染的現(xiàn)象,因此除了合理設(shè)計(jì)確保干管流量滿足需求之外，將工藝用水系統(tǒng)獨(dú)立設(shè)置，可避免不同藥品之間的交叉污染。如果多個(gè)不同生產(chǎn)區(qū)的用水量不大。可采用集中設(shè)置一套工藝用水制備系統(tǒng) 但循環(huán)系統(tǒng)。包括儲水罐,分開設(shè)置的方式,5，1，8.本條為強(qiáng)制性條文、本條所述這些細(xì)菌的致病性和傳染性都很強(qiáng)、為了避免對其他藥品生產(chǎn)區(qū)產(chǎn)生污染和交叉污染 根據(jù)我國藥品GMP 2010年修訂,附錄3。生物制品.第十八條的要求，涉及上述三種類別的微生物的生產(chǎn)應(yīng)使用專用設(shè)施.5、1.9.本條要求與我國藥品GMP、2010年修訂 第四十六條.四、一致 該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊藥品、如某些性激素類藥品，細(xì)胞毒性類抗癌藥.高活性化學(xué)藥品等.從標(biāo)準(zhǔn)角度給予一定的要求和建議、旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染。交叉污染以及混淆 差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊叩挠盟幇踩?至于具體哪些激素類藥品、細(xì)胞毒性類藥品，高活性化學(xué)藥品屬于該范疇，是否可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。則應(yīng)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以及藥物的理化性質(zhì),如溶解度 揮發(fā)度等,給藥途徑及吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后。根據(jù)對患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定，這些界定工作應(yīng)由企業(yè)或藥品研發(fā)部門負(fù)責(zé).這里所指的專用生產(chǎn)設(shè)施。是指獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)、相應(yīng)的人員凈化用室，物料凈化用室。以及生產(chǎn)區(qū)的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)，但進(jìn)入同一建筑物的人員總更衣區(qū) 物料倉儲區(qū)以及生產(chǎn)區(qū)域外的人員 物料走廊等仍可合用，生產(chǎn)所需的工藝用水，工藝用氣體。公用工程系統(tǒng)如蒸汽，電力,空壓冷凍。循環(huán)水等均可共用,但可根據(jù)使用頻率、使用量和計(jì)量管理的不同而設(shè)置分支系統(tǒng) 而階段性生產(chǎn)方式,系指在同一生產(chǎn)區(qū)域同一時(shí)間段內(nèi)只進(jìn)行單一品種的生產(chǎn).一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束時(shí) 必須徹底做好清場工作.包括設(shè)備清潔和環(huán)境清潔 藥物殘留水平符合要求并經(jīng)驗(yàn)證后，才能更換生產(chǎn)品種,5,1。10,中藥材的前處理 提取,濃縮、以及動物臟器 組織的洗滌或處理，要使用大量的熱水.蒸汽，有機(jī)溶媒,酸,堿等 會產(chǎn)生大量的廢氣,廢水，廢渣和異味 原料藥生產(chǎn)使用多種有機(jī)溶媒,有毒有腐蝕性物料等，這些生產(chǎn)過程會對其制劑生產(chǎn)帶來嚴(yán)重影響.不利于有潔凈度要求的制劑生產(chǎn)管理，因此其生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)分開布置,包括不同的人物流出入通道和獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng),我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述生產(chǎn)區(qū)設(shè)置的要求。雖然在此次藥品GMP修訂時(shí)取消了這些相關(guān)條款，但考慮到這些生產(chǎn)過程的污染風(fēng)險(xiǎn)依然存在.所以本標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)保留了這些要求.但不作為強(qiáng)制性條款執(zhí)行,5 1.11，本條為強(qiáng)制性條文 我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域設(shè)置的要求、雖然在此次藥品GMP修訂時(shí)取消了相關(guān)條款 但這些產(chǎn)品生產(chǎn)過程的污染風(fēng)險(xiǎn)依然存在.所以本標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)保留了這些要求，且作為強(qiáng)制性條款執(zhí)行,設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)的具體情況而定，如本條規(guī)定的這些生物制品的原料和成品需要同時(shí)加工或灌裝時(shí) 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)分開設(shè)置 如采用交替生產(chǎn)的、則應(yīng)在生產(chǎn)管理上進(jìn)行合理安排，并應(yīng)采取專用設(shè)備和設(shè)施等方法 以降低產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) 5、1。12 對原輔料和包裝材料的取樣檢驗(yàn)是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的重要步驟 我國藥品GMP、2010年修訂、第六十二條、對于物料取樣區(qū)的設(shè)置及其取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別做了明確規(guī)定、為防止取樣操作對物料造成污染和交叉污染,取樣區(qū)應(yīng)單獨(dú)設(shè)置并靠近倉儲區(qū)。以方便質(zhì)檢部門對生產(chǎn)用原輔料和包裝材料進(jìn)行抽樣檢查 由于取樣過程中物料必須暴露在環(huán)境空氣中,因此取樣室的潔凈度必須與生產(chǎn)該物料的潔凈度一致 此要求在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP,2010年修訂.的，取樣，附錄中有明確規(guī)定.對于分別采用最終滅菌和過濾除菌的無菌藥品生產(chǎn)而言,其原輔料的取樣環(huán)境可與其配料工序的環(huán)境潔凈度一致 而對于無菌物料而言。為避免取樣引起的微生物污染.使物料的無菌狀態(tài)受到破壞，取樣環(huán)境必須滿足無菌生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。取樣過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌工藝的要求。另外、取樣操作畢竟不同于生產(chǎn)。每次多則幾十分鐘，少的僅幾分鐘。而與其配套的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)則需要全天開啟.造成面積、能源的很大浪費(fèi),因此對于普通非無菌口服制劑。可在普通取樣區(qū)域設(shè)置一個(gè)與生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈度級別相同的凈化環(huán)境或局部單向流裝置,層流車，使得取樣時(shí)物料暴露的環(huán)境符合相應(yīng)要求即可。這樣可省去為取樣配套的人員.物料凈化設(shè)施、既符合標(biāo)準(zhǔn)要求。又比較合理。我國藥品GMP指南、2010年修訂.廠房設(shè)施與設(shè)備、和，空調(diào)凈化系統(tǒng) 分別對層流車取樣方式做了說明.對于青霉素類，β,內(nèi)酰胺類、生物制品，血液制品，激素類。細(xì)胞毒性類和高活性化學(xué)藥品等特殊藥品，由于其具有強(qiáng)致敏性,生物活性和化學(xué)毒性等、為避免取樣過程造成物料和人員的污染和交叉污染,這些物料的取樣區(qū)應(yīng)專用、在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP、2010年修訂.的,取樣，附錄中提出了同樣的要求。5.1，13，我國藥品GMP 2010年修訂 第五十二條提出 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行.第五十三條提出，產(chǎn)塵操作間、如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量?；旌稀b等操作間,應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施.防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔 世界衛(wèi)生組織，WHO、的技術(shù)報(bào)告。TRS961。2011、附錄3、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。GMP.提出.起始物料的稱量,應(yīng)該在各自獨(dú)立的房間內(nèi)進(jìn)行，并且具有粉塵控制措施。這些區(qū)域可以是倉儲區(qū)或生產(chǎn)區(qū)的一部分，由于稱量操作時(shí)物料暴露于所在環(huán)境中 因此稱量室的空氣潔凈度級別應(yīng)與使用該物料的醫(yī)藥潔凈室一致,另外。原輔料稱量過程有粉塵散發(fā)現(xiàn)象 所以稱量室要單獨(dú)設(shè)置，對于粉塵散發(fā)較大的原輔料稱量室,還需設(shè)置粉塵控制措施。這些控制措施可以是局部除塵裝置,也可以通過房間氣流的控制來實(shí)現(xiàn) 如采用稱量罩等、原規(guī)范建議稱量室宜設(shè)置在生產(chǎn)區(qū)內(nèi).主要目的是避免為稱量室再設(shè)物料和人員凈化用室，但國內(nèi)外許多大型藥廠由于其品種多，產(chǎn)量大.往往在倉儲區(qū)設(shè)置物料分配中心、物料經(jīng)集中稱量分配后再送到車間使用 因此稱量工序的管理應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)的管理體制決定、故本次修訂不再對稱量區(qū)設(shè)置地點(diǎn)做規(guī)定 另外,原規(guī)范提到備料室的設(shè)置要求，依據(jù)的是原我國藥品GMP 1998年修訂。的相關(guān)條款 此次修訂不再設(shè)單獨(dú)條款、但其相關(guān)功能仍需考慮,特別是稱量前和稱量后物料的儲存場地應(yīng)分開.儲存面積應(yīng)足夠、避免交叉污染和混雜。5、1。14、設(shè)備，容器及工器具在清洗時(shí)會產(chǎn)生污染。有些設(shè)備 容器 工器具清洗時(shí).生產(chǎn)尚未結(jié)束,因此應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的清洗間、避免對生產(chǎn)過程造成影響、由于清洗的主要目的是去除設(shè)備.器具表面的物料殘留.避免將其帶入下一批物料造成藥品交叉污染、其評判標(biāo)準(zhǔn)是清洗后的藥物殘留是否滿足要求，而不是清洗后物品表面尚留多少懸浮粒子,由于原設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定、清洗室的空氣潔凈度級別應(yīng)與該醫(yī)藥潔凈區(qū)相同、容易產(chǎn)生清洗間的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)就是使用環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)。從而人為提高潔凈級別。造成不必要的浪費(fèi).極端的例子是清洗水池的上方設(shè)置單向流罩、本標(biāo)準(zhǔn)修改時(shí) 參考了我國藥品GMP。2010年修訂，附錄1 無菌藥品，第十三條中關(guān)于具體操作工序的潔凈級別劃分的條款.規(guī)定了清洗間的環(huán)境空氣潔凈度級別不低于D級的要求。主要是避免清洗過程帶入新的污染物，設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)工藝物料、設(shè)備布置 生產(chǎn)管理結(jié)合清洗要求等進(jìn)行綜合考慮。同時(shí)由于清洗過程會用到大量的工藝用水和清洗劑,并產(chǎn)生大量清洗廢水。因此清洗間禁止設(shè)置在需嚴(yán)格控制微生物限度的A、B級潔凈室 另外。針對直接入藥的中藥飲片的生產(chǎn)。根據(jù)我國藥品GMP，2010年修訂、附錄5,中藥制劑、第十三條的要求 其生產(chǎn)環(huán)境為參照潔凈區(qū)管理。因此其工器具的清洗環(huán)境亦可參照潔凈區(qū)管理，我國藥品GMP、2010年修訂,第八十四條 第八十五條 對清洗間的設(shè)置和清洗過程的管理要求做了明確規(guī)定,其中提到。保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法。已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔.干燥的條件下存放、為避免清洗后的設(shè)備,容器及工器具再次被污染，清洗間必須合理設(shè)計(jì)，要有足夠的面積和空間 避免清洗前后物品的混雜。對于無菌生產(chǎn)用設(shè)備，器具清洗后的暫存區(qū)域，有些工廠采用加裝單向流保護(hù)罩的方法，實(shí)際效果如何尚需得到驗(yàn)證、比較有效的方法是清洗后及時(shí)干燥滅菌,滅菌后應(yīng)保持其無菌狀態(tài)、如密閉儲存或在A級單向流保護(hù)下存放等，如采用雙扉滅菌柜的.可在A級單向流保護(hù)下直接進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，要考慮清洗間具有合理的氣流組織、保持環(huán)境通風(fēng),干燥，以利水分盡快散發(fā).避免表面微生物的繁殖 5.1，15 為保持醫(yī)藥潔凈室環(huán)境清潔,每批生產(chǎn)結(jié)束或更換品種時(shí),均需對藥品生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行徹底的清潔 以消除物料殘留,避免污染和交叉污染，室內(nèi)清潔所用的抹布.拖把，吸塵器等。往往含塵，含菌量較高.其洗滌、存放場所對潔凈室而言是一個(gè)潛在的污染源。因此原規(guī)范提出了盡量不在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的要求。但從方便生產(chǎn)管理以及藥品GMP認(rèn)證檢查實(shí)踐來看。在各醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置專門的清潔工具洗滌和存放間是比較普遍的做法.由于房間的清洗方法。清洗周期 清洗液種類及濃度 清洗效果的評判等均與直接接觸物料的設(shè)備。工器具的清洗不同、如某工廠其清洗文件規(guī)定房間的清洗采用新潔爾滅,碘伏等消毒劑、而生產(chǎn)器具的清洗則采用稀氫氧化鈉溶液等，同時(shí)為避免人為差錯(cuò)的發(fā)生,規(guī)定清洗用具如抹布等顏色形狀也各不相同。所以清潔工具的洗滌.存放。包括清潔劑的配制 存放.需單獨(dú)設(shè)置、鑒于此，本條款做了相應(yīng)的修改 取消了原來宜盡量設(shè)置在潔凈區(qū)外的條文。改為清潔工具洗滌及存放間與生產(chǎn)用設(shè)備。工器具清洗間應(yīng)分開設(shè)置且環(huán)境級別不低于D級的要求。清潔工具的洗滌和存放可以在一個(gè)房間內(nèi)，但是需要注意空間合理分配 保證有序存放,另外,我國藥品GMP、2010年修訂,附錄1，無菌藥品.第四十四條規(guī)定。A.B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。其目的是避免無菌環(huán)境被污染。所以進(jìn)入該區(qū)域的清潔工具亦需滅菌，可與其他器具共用滅菌柜，但需單獨(dú)滅菌。清潔完畢后.所有潔具需及時(shí)傳出 A。B級醫(yī)藥潔凈室內(nèi)不應(yīng)設(shè)置器具洗滌房間、存放間也不宜放在A、B級醫(yī)藥潔凈室內(nèi)。以盡量減少A.B級潔凈區(qū)的面積 有的藥廠將無菌處理后的潔具和消毒液置于局部A級單向流的保護(hù)下 實(shí)在沒有必要、畢竟這些潔具和消毒液是用于潔凈室內(nèi)不與物料直接接觸的表面的清潔，5，1.16、本條對潔凈工作服的洗滌,干燥和整理提出了要求、我國藥品GMP,2010年修訂 第三十四條提出 工作服的選材,式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。附錄1、無菌藥品、第二十六條規(guī)定潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物.不會污染潔凈區(qū)、應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌。洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置,由此可知.潔凈工作服的清洗場所必須保持清潔,不能對洗衣過程造成不利影響，由于不同的藥品生產(chǎn)以及不同的潔凈度級別操作人員所穿戴的工作服、其材質(zhì)，式樣，清洗方法,清洗程序，滅菌要求等都各不相同、因此其洗滌過程必須分開進(jìn)行.潔凈工作服的洗滌環(huán)境至少滿足D級的要求，以免洗衣過程帶入新的污染物,另外、由于A,B級潔凈室通常用于無菌藥品的生產(chǎn)。其環(huán)境對微生物限度有嚴(yán)格要求，所以進(jìn)入該區(qū)域使用的無菌工作服必須滅菌后使用，滅菌前的整理階段.由于需要將洗滌干燥的工作服進(jìn)行折疊、整理、為防止環(huán)境和操作人員對洗凈衣服的二次污染。包扎、整理過程應(yīng)在局部A級單向流保護(hù)下進(jìn)行,整理包裝后的衣服應(yīng)及時(shí)滅菌。對于不同潔凈級別的工作服是否必須分房間，分設(shè)備清洗干燥的問題。企業(yè)可根據(jù)所生產(chǎn)的藥品性質(zhì) 生產(chǎn)規(guī)模、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)管理制度、操作員工數(shù)量等綜合考慮洗衣房間及設(shè)備配置 既可統(tǒng)一設(shè)置洗衣房集中清洗,也可針對不同品種,不同潔凈級別設(shè)置分散式洗衣房.確保清洗過程不會帶入新污染物，對于不同材質(zhì)、不同清洗周期要求的衣服。應(yīng)分開清洗.A,B級潔凈室所用的工作服。清洗、整理后應(yīng)及時(shí)滅菌.滅菌柜可以專用 也可與器具滅菌柜共用.但必須分批滅菌.滅菌后工作服應(yīng)妥善保存 取用方便，防止再次被污染。滅菌柜屬于壓力容器.工作時(shí)柜內(nèi)存在高溫高壓，因此如選雙扉滅菌柜,其出口不應(yīng)直接置于人員更衣室。以消除安全隱患 避免對人員的潛在傷害，另外 雖然A、B級潔凈室所用的工作服需滅菌 但畢竟不直接接觸物料。不需要在A級單向流保護(hù)下保存。原規(guī)范條文說明提到,滅菌后應(yīng)存放在與使用無菌工作服的無菌潔凈室.區(qū)。相同空氣潔凈度級別的存放區(qū)待用。容易使人誤以為A,B級潔凈室工作服必須在A.B級潔凈環(huán)境下存放，本次修訂取消了此要求,5。1.17，無菌生產(chǎn)工藝主要是指整個(gè)生產(chǎn)過程需要對微生物進(jìn)行嚴(yán)格控制的操作過程,主要用于非最終滅菌無菌藥品的生產(chǎn)、眾所周知，由于該類藥品不能耐受高溫.因此無法采用常規(guī)的熱力學(xué)方法進(jìn)行灌裝后的滅菌處理,對于其最終暴露工序.如藥液配制過濾、灌裝.加塞、凍干.直接接觸最終產(chǎn)品的包裝物表面的處理等 必須嚴(yán)格控制微生物的污染、微生物保證措施必須貫徹在整個(gè)無菌生產(chǎn)的全過程中。所以采用無菌生產(chǎn)工藝的區(qū)域、包括工藝設(shè)備.應(yīng)專用、不能用于其他藥品的生產(chǎn),以杜絕一切可能的污染源的存在.5、1.18 根據(jù)國際制藥工程協(xié)會,ISPE?；鶞?zhǔn)指南,無菌生產(chǎn)設(shè)施、無菌生產(chǎn)核心區(qū)的界定，可從以下幾個(gè)方面加以考慮。1 產(chǎn)品的流向 產(chǎn)品如何進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域,產(chǎn)品在哪一點(diǎn)將暴露在環(huán)境中、產(chǎn)品如何被裝入其最后包裝中。產(chǎn)品在最后密閉前.是否已經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)入它的最后包裝中,產(chǎn)品在最后密閉前是如何保護(hù)的。產(chǎn)品在哪一點(diǎn)已被認(rèn)為是密封在其最后包裝中的。產(chǎn)品是如何離開無菌生產(chǎn)區(qū)的、產(chǎn)品在哪一點(diǎn)將變成，無菌。2。容器和包裝物的流向 容器，包裝物需要怎樣的清洗過程，容器、包裝物需要怎樣的滅菌過程,容器 包裝物如何進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū),容器.包裝物進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)前是否需要冷卻.容器 包裝物是如何放置在灌裝機(jī)上的，滅菌后的容器，包裝物是如何存放的，容器 包裝物在灌裝和密閉后是如何處理的.3 人員的介入.操作人員在工藝過程的哪一步開始干預(yù)產(chǎn)品的，操作人員在工藝過程的哪一步開始干預(yù)與產(chǎn)品直接接觸的容器、包裝物的、干預(yù)的延續(xù)時(shí)間，周期 類型是怎樣的、無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的容器.包裝物和產(chǎn)品是如何運(yùn)輸和處理的、準(zhǔn)備區(qū)內(nèi)需要多少操作人員、無菌生產(chǎn)區(qū)需要多少操作人員,在一般操作狀態(tài)下,無菌區(qū)域的操作人員是如何站位的.4。工藝設(shè)備 容器.包裝物在滅菌之前是如何清洗的，采用何種滅菌設(shè)備將容器.包裝物運(yùn)進(jìn)無菌區(qū)、產(chǎn)品最終容器滅菌后是否堆積存放，設(shè)備部件是否會產(chǎn)生較大的微粒.含有暴露的滅菌后設(shè)備組件或零件是否需要操作人員的例行干預(yù).組裝等 設(shè)備是如何進(jìn)行維護(hù)的 是否需要在無菌區(qū)內(nèi)維護(hù)，5、1，19 研究表明、人體表面無時(shí)無刻不在產(chǎn)生大量的微粒，人員的呼吸、說話交流也會向空氣中傳播微生物.因此操作人員是無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的最大污染源.是對無菌產(chǎn)品的最大污染風(fēng)險(xiǎn)來源。設(shè)計(jì)中應(yīng)合理設(shè)計(jì)無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)人流路線、避免穿越單向流保護(hù)的核心操作區(qū)。同時(shí)人員的站位必須合理設(shè)計(jì).應(yīng)處于室內(nèi)氣流的下風(fēng)向.以防止對產(chǎn)品的污染 同樣出于減少無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)污染的考慮,不必要的人員.不必要的活動、如常規(guī)的中間檢測 不必要的房間，如潔具存放、等盡量不要設(shè)置 5 1。20,為了防止無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)使用后的物品、如工器具,過濾器等 以及產(chǎn)生的廢品等造成二次污染。無菌潔凈室內(nèi)應(yīng)設(shè)置物品傳遞通道,如傳遞柜等。不能通過傳入物品的專用滅菌柜傳送,5.1 21。由于普通自來水或純化水并沒有經(jīng)過滅菌處理.所以會造成潛在的微生物污染，因此無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)不能使用普通的未經(jīng)過滅菌的水、同樣下水道也是一個(gè)重要的污染源 我國藥品GMP，2010年修訂 附錄1，無菌藥品.的第二十九條。也明確規(guī)定，無菌生產(chǎn)的A.B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏 5 1.25.為確保藥品檢驗(yàn)質(zhì)量、防止不同檢品之間交叉污染 國內(nèi)外藥品GMP對質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室都有嚴(yán)格要求.如世界衛(wèi)生組織，WHO,的技術(shù)報(bào)告，TRS、961,2011 附錄3 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP、基本要求。提出，實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)區(qū)的空氣供應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)分開 用于生物、微生物和放射性同位素分析的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)和其他必要的輔助設(shè)施、我國藥品GMP、2010年修訂。第六十三條規(guī)定。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開.第六十四條規(guī)定 實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途、并能夠避免混淆和交叉污染.因此為避免實(shí)驗(yàn)結(jié)果受到干擾.結(jié)論出現(xiàn)偏差。藥廠的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與其生產(chǎn)區(qū)域相互獨(dú)立，并有獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、考慮到生產(chǎn)管理效率和方便管理 實(shí)際總圖布置時(shí)，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室可以作為獨(dú)立的建筑物 也可以是生產(chǎn)建筑的一部分。方便質(zhì)量管理和取樣分析。后一種情況下、為避免生產(chǎn)的人流。物流對實(shí)驗(yàn)室正常運(yùn)行造成干擾，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有獨(dú)立的人員和物料進(jìn)出通道.并設(shè)置具有獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)。關(guān)于微生物實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境空氣潔凈度分級 中華人民共和國藥典 2015年版四部通則9203、藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則，提出了無菌檢查必須在B級潔凈背景下的A級單向流保護(hù)下進(jìn)行操作、如在隔離器內(nèi)進(jìn)行無菌檢查,則隔離器的背景為D級 而對微生物限度檢查。則要求在受控環(huán)境下的B級單向流環(huán)境中操作。世界衛(wèi)生組織,WHO。對于微生物實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境級別也有相關(guān)要求、在2011年頒布的WHO技術(shù)報(bào)告 TRS。961.附錄2，制藥微生物實(shí)驗(yàn)室指南 WHO good,practices for pharmaceutical microbiology,laboratories,的附件1中。舉例說明了樣品接受.培養(yǎng)基準(zhǔn)備 無菌檢查等的環(huán)境要求。見表2，表2.操作環(huán)境舉例,注，cfu為菌落單位。表示關(guān)鍵步驟必須在單向流下進(jìn)行，因此本標(biāo)準(zhǔn)對于藥品微生物實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境潔凈級別 參照，中華人民共和國藥典，的相關(guān)指導(dǎo)原則而修訂。不同類型的微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)獨(dú)立設(shè)置,包括獨(dú)立的人員凈化和物料凈化設(shè)施、以最大限度避免實(shí)驗(yàn)過程產(chǎn)生交叉污染.從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。對于陽性對照實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境級別,需根據(jù)所進(jìn)行的生物實(shí)驗(yàn)類別，所處理對象的生物危害程度和采取的防護(hù)措施，依據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)室.生物安全通用要求、GB.19489和 生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范、GB，50346的要求，綜合確定實(shí)驗(yàn)室的生物安全級別.如某企業(yè)的陽性對照實(shí)驗(yàn)室，其實(shí)驗(yàn)對象的生物危害程度為三級,實(shí)驗(yàn)室的生物安全級別確定為BSL、2、配置了,級生物安全柜。根據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)。生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范、GB、50346的要求.其實(shí)驗(yàn)室環(huán)境可為普通環(huán)境 允許開窗操作、但目前國內(nèi)許多企業(yè)在確定陽性對照實(shí)驗(yàn)室的潔凈級別時(shí)，往往就高不就低，采用C級潔凈環(huán)境設(shè)計(jì)并配置，級生物安全柜。并設(shè)置相應(yīng)的人員和物料凈化設(shè)施 造成了投資和運(yùn)行的浪費(fèi)、原規(guī)范對抗生素微生物檢定實(shí)驗(yàn)室和放射性同位素檢定實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境做了規(guī)定、本次修編取消了這一要求。因?yàn)榭股匚⑸餀z定實(shí)驗(yàn)本質(zhì)上屆于微生物實(shí)驗(yàn)。但屬于活性菌的操作.而后者主要是針對放射性藥品的放射特性進(jìn)行檢定、包括放射元素鑒別、核純度.放射化學(xué)純度,放射性活度 濃度。進(jìn)行檢定.因此對于這兩種實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境不再做規(guī)定.特殊要求的儀器是指一些高精度的 對環(huán)境的溫度、濕度,震動.風(fēng)速比較敏感的實(shí)驗(yàn)儀器,如高精度天平等、可設(shè)置單獨(dú)的房間并有相應(yīng)的環(huán)境參數(shù)控制措施.如溫度.濕度控制,防震動操作臺 空調(diào)送風(fēng)口專門設(shè)計(jì)避免直接吹向儀器等.有些儀器設(shè)備工作時(shí)需用到一些揮發(fā)性溶媒 其散發(fā)到環(huán)境中會對操作人員健康有一定影響.對此實(shí)驗(yàn)室可設(shè)置專門的排風(fēng)裝置，如萬向抽風(fēng)罩，等.