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5。4，工藝用水5，4,2.純化水可直接用于部分藥品生產(chǎn)、也是制備注射用水的水源.1,純化水的制備方法很多.如蒸餾法 離子交換法,反滲透法等,在確定純化水制備工藝流程時 應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求。結(jié)合當(dāng)?shù)氐乃|(zhì)。供水條件 能源供應(yīng)。三廢處理要求、以及投資控制等因素優(yōu)化選擇 使純化水質(zhì)量符合現(xiàn)行 中華人民共和國藥典,各項檢查指標(biāo),由于原水中所含的氯化物，硫酸鹽.硝酸鹽.亞硝酸鹽等無機(jī)鹽會影響純化水的電導(dǎo)率 所以通過對電導(dǎo)率的監(jiān)測可反映水質(zhì)的變化情況,原規(guī)范規(guī)定了電阻率必須大于0。5MΩ cm的要求、但實際上水的電阻率隨著溫度的不同而變化,因此本次修訂時取消了純化水的電阻率指標(biāo)。中華人民共和國藥典,2015版四部通則0681。制藥用水電導(dǎo)率測定法、給出了不同溫度下純化水的電導(dǎo)率.見表3、表3,不同溫度下純化水的電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于純化水,注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。我國藥典與美國藥典、歐盟藥典在電導(dǎo)率.無機(jī)雜質(zhì)控制指標(biāo),總有機(jī)碳。有機(jī)雜質(zhì)控制指標(biāo).細(xì)菌內(nèi)毒素,微生物等指標(biāo)的限度控制方面不盡相同 見表4,對水質(zhì)和藥品質(zhì)量存在一定影響 為控制水中各種雜質(zhì)和微生物量 本標(biāo)準(zhǔn)在管網(wǎng)設(shè)計，管路的材質(zhì) 加工。安裝.維護(hù)等方面做了較多規(guī)定。表4 各國藥典純化水和注射用水標(biāo)準(zhǔn) 2，中國藥典對純化水有、微生物限度、規(guī)定。每1mL純化水中細(xì)菌,霉菌和酵母菌總數(shù)不得超過100cfu 水系統(tǒng)設(shè)備、管道選材不當(dāng)是造成水污染的主要原因 水系統(tǒng)的微生物污染還會導(dǎo)致純化水中 細(xì)菌內(nèi)毒素.增加.細(xì)菌內(nèi)毒素又稱.熱原,注射后會使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng),嚴(yán)重的會危及生命。細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性強(qiáng) 如各種革蘭氏陰性菌分離出來的熱原、常規(guī)滅菌。121，滅菌30min，對它并無影響，必須加熱至180,4h才能將它殺滅 因此純化水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)為無毒,耐腐蝕及經(jīng)得起消毒的材料。純化水輸送管道的管材選擇和管網(wǎng)設(shè)計是保證使用點(diǎn)水質(zhì)的關(guān)鍵 在純化水管材選擇方面應(yīng)考慮以下因素、1、材料的化學(xué)穩(wěn)定性。純化水是一種極好的溶劑、為了保證在輸送過程中純化水水質(zhì)下降最小、必須選擇化學(xué)穩(wěn)定性極好的管材，也就是在所要求的純化水中的溶出物最少.2 管道內(nèi)壁的光潔度、管道內(nèi)壁粗糙、即使微小的凹凸都會造成微粒的沉積和微生物的繁殖。導(dǎo)致微粒和細(xì)菌兩項指標(biāo)均不合格 3、管道及管件的接頭處的平整度、接頭處不平整或墊片尺寸不匹配，會產(chǎn)生水渦流和水滯留。造成微粒的沉積和微生物的繁殖.如果水系統(tǒng)使用了不適當(dāng)?shù)牟牧先鏟VC，運(yùn)行后PVC中微量增塑劑會被浸出到水中，采用不銹鋼時，要選用焊接良好 內(nèi)壁拋光的優(yōu)質(zhì)不銹鋼、并采用自動氬弧焊接。以保證焊接良好 內(nèi)壁光滑.由于不銹鋼管道焊接后焊縫表面金相組織發(fā)生變化，導(dǎo)致比未焊接時更易受到腐蝕、同時焊接還會使不銹鋼表面粗糙.容易滯留水中的微生物從而形成生物膜，對清洗和滅菌不利。因此焊接后還必須進(jìn)行鈍化處理、以在不銹鋼材料表面形成一層致密的氧化膜層.使它在常溫下具有抗氧化和耐腐蝕的能力,不銹鋼管道內(nèi)壁光潔程度以表面粗糙度Ra來衡量,表面粗糙度為0,5μm時可視為光滑,粗糙度為0.25μm時可視為鏡面程度。世界衛(wèi)生組織 WHO,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,附錄3。制藥用水，中規(guī)定制藥用水管道如采用不銹鋼，其材料級別必須為316.管道拋光后的內(nèi)表面的粗糙度的算術(shù)平均值 Ra.不得超過0.8μm 美國機(jī)械工程師協(xié)會生物工程設(shè)備,ASME.BPE，2014規(guī)定Ra小于或等于0.6μm 拋光可采用機(jī)械拋光或電拋光,而后者有利于改善不銹鋼材料表面的抗腐蝕性 純化水儲罐的通氣口是外界含塵，含菌空氣侵入水系統(tǒng)的主要途徑，因此必須安裝效果確切的疏水性呼吸過濾器以防大氣中的塵粒。細(xì)菌的倒灌。3、為防止純化水在輸送過程中或靜止?fàn)顟B(tài)受到微生物的污染,純化水的輸送宜采用循環(huán)供水管道系統(tǒng)，并需保持一定的流速，使水流呈湍流狀態(tài) 雷諾數(shù)Re.10000、以防止管壁形成微生物生物膜.生物膜是某些微生物應(yīng)變的結(jié)果、它能保護(hù)微生物，一般的消毒劑很難將它殺滅.它的脫落便成了新的菌落，管路設(shè)計安裝時要保持坡度，以利于放凈剩水，還應(yīng)避免出現(xiàn)使水滯留和不易清洗的部位。管道的某些部位流量過低.微生物在這些管道表面，閥門和其他區(qū)域容易形成生物膜、成為持久性的污染源，生物膜很難消除、最好是防止它的生成、4。純化水儲罐和輸水系統(tǒng)的定期清洗是保證純化水水質(zhì)的重要手段.防止長期運(yùn)行后，儲罐和管道內(nèi)壁產(chǎn)生沉積物及微生物積聚、使水質(zhì)下降，純化水儲罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法 也可使用飽和蒸汽消毒。如采用后者,則純化水儲罐必須耐壓。不要使用不耐壓且不宜放盡的平底儲罐.5。4 3.注射用水常用于無菌藥品的配料，直接接觸無菌藥品的包材 器具的最后淋洗以及作為滅菌注射用水的原料等 1,注射用水的制備可采用蒸餾法，反滲透法和超濾法 由于反滲透法,超濾法均存在一定的缺陷,因此蒸餾法是中國藥典確認(rèn)的唯一制備方式 蒸餾法以純化水作為原料.通過蒸發(fā)，汽液分離,冷凝等過程 去除水中的化學(xué)物質(zhì)。微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素.以達(dá)到現(xiàn)行，中華人民共和國藥典.注射用水的標(biāo)準(zhǔn).2 為保證注射用水在儲存.輸送的過程中不受到二次污染.對儲罐，輸送管道及管件的材質(zhì)有特殊的要求，必須使用無毒 耐腐蝕.可消毒滅菌.內(nèi)壁拋光的優(yōu)質(zhì)不銹鋼.如316L不銹鋼.或其他不污染注射用水的材料，使用不銹鋼材料時，要求采用內(nèi)壁拋光的不銹鋼管 并采用自動氬弧焊接，以保證焊接良好，內(nèi)壁光滑 由于不銹鋼管道焊接后焊縫表面金相組織發(fā)生變化,導(dǎo)致比未焊接時更易受到腐蝕，同時焊接還會使不銹鋼表面粗糙、容易滯留水中微生物形成生物膜。對清洗和滅菌不利。因此焊接后還必須進(jìn)行鈍化處理，以在不銹鋼材料表面形成一層致密的氧化膜層、使它在常溫下具有抗氧化和耐腐蝕的能力.注射用水儲罐的通氣口是外界含塵，含菌空氣侵入注射用水系統(tǒng)的主要途徑,因此,儲罐的通氣口必須安裝0、22μm疏水性呼吸過濾器，防止微粒和微生物的侵入、3.為防止儲存的注射用水受微生物污染.注射用水可采用70、以上保溫循環(huán)的方式 原規(guī)范根據(jù)我國1998年版藥品GMP的規(guī)定，儲存方式包括80，以上保溫儲存和65,以上或4 以下保溫循環(huán)的方式.根據(jù)使用經(jīng)驗 較高的儲存溫度也是不銹鋼表面形成，紅銹 的原因之一，故此次修訂時，參照我國藥品GMP.2010年修訂，關(guān)于注射用水的條款、確定了70,以上保溫循環(huán)的方式.藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求和風(fēng)險管理原則,通過驗證自行確定注射用水的保存方式。為防止注射用水在輸送或靜止?fàn)顟B(tài)受到微生物污染。注射用水輸送系統(tǒng)應(yīng)采用循環(huán)供水方式.循環(huán)干管應(yīng)保持一定的流速。使水流呈湍流狀態(tài)。雷諾數(shù)Re.10000 以免微生物的再生和細(xì)菌內(nèi)毒素的形成 原規(guī)范中規(guī)定循環(huán)主管水的流速不小于1,5m，s 沒有考慮到用水量的變化情況 當(dāng)循環(huán)回路中有大用水量點(diǎn)時,如安瓿洗瓶機(jī) 使用點(diǎn)后的流量會降低 從而造成流速下降、比較有效的辦法是控制循環(huán)系統(tǒng)末端的回水流速、從而保證整個循環(huán)回路中具有一定的流量 防止水流過慢,國際制藥工程協(xié)會,ISPE、制藥用水指南,中規(guī)定了此流速不應(yīng)低于3ft、s 本標(biāo)準(zhǔn)據(jù)此提出了循環(huán)系統(tǒng)管道末端的回水流速不應(yīng)小于1m s，另外,注射用水系統(tǒng)設(shè)計及安裝時要嚴(yán)格保持坡度。避免出現(xiàn)水滯留及不易清洗的盲管,要求在水系統(tǒng)滅菌前能將管道中的剩水放盡 確保滅菌效果，關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)中不循環(huán)支管段的長度問題 目前有不同的標(biāo)準(zhǔn),原規(guī)范中規(guī)定不大于6倍，源自.國際制藥工程協(xié)會，ISPE,制藥用水指南，且其支管長度從主管中心開始計算.而 美國機(jī)械工程師協(xié)會.生物加工設(shè)備,ASME、BPE,2014 中規(guī)定.L、D，2.其中L為從循環(huán)主管邊計算的非循環(huán)支管長度、如有閥門則到閥門密封面、D為非循環(huán)支管的長度、根據(jù)制藥行業(yè)實際經(jīng)驗 L.D。3,同時保持循環(huán)系統(tǒng)水的湍流狀態(tài)，可有效避免支管中水的滯留問題、因此本標(biāo)準(zhǔn)修訂時采用了不循環(huán)支管長度不超過支管直徑3倍的標(biāo)準(zhǔn)，且長度從循環(huán)主管壁計算至支管閥門密封面 如圖1所示，圖1.純化水 注射用水使用點(diǎn)支管長度示意圖。實際使用時,對于支管管徑較小 如DN15、的使用點(diǎn)、由于閥門結(jié)構(gòu)原因，L，D、3較難滿足。此時可考慮采用零死角的U形彎和閥門組件?；蚣哟笾Ч芄軓揭詽M足要求。